再次临危受命，前往楚国实施离间计划。他巧妙地接近楚怀王，许诺只要楚国断绝与齐国的联盟，秦国愿割让六百里土地作为回报，并进而提议楚齐两国互相攻打，以便坐收渔翁之利。楚怀王轻信了张仪的承诺，果断与齐国断交。然而，当楚国索要土地时，张仪狡猾地以“六里”而非“六百里”进行搪塞，致使楚国愤怒之下单独对秦开战，结果连连败北，不仅失去了齐国的支持，还遭受周边国家的侵扰，最终不得不割地求和。